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癌症创新免疫疗法---溶瘤病毒基因治疗时间:2018-09-17


肿瘤免疫疗法,是利用人体免疫系统攻击和杀灭肿瘤细胞,是肿瘤治疗方法家族中,一种具有光明前景的方法。免疫疗法的方法有很多,其中一种疗法,称为“Oncolytic Immunotherapy”,就是依靠溶瘤病毒,英文名为Oncolytic Virus 或Cancer-killing Virus,中文为杀肿瘤病毒,或溶瘤病毒,让肿瘤细胞裂解的免疫基因疗法,或者让肿瘤细胞溶解的免疫基因疗法。


通过基因工程手段,设计出来的抗癌病毒,已经敲除了病毒原有的一些有害特性,不再伤害正常人体细胞,但是能够感染肿瘤细胞。病毒体积非常小,比人体细胞或癌细胞要小几十倍到100倍。这种病毒进入人体后,能够找到特定的肿瘤细胞,并且进入肿瘤细胞内,这种行为非常精准,这个过程称之为病毒感染肿瘤细胞。病毒在肿瘤细胞内,利用肿瘤细胞内的营养物质和遗传物质,进行复制繁殖,最后将癌细胞裂解,因而杀灭癌细胞。(具体原理见下面的示意图)



肿瘤细胞裂解时,细胞内大量已经成熟的抗癌病毒,被释放出来,因此,可以进一步感染杀灭更多的肿瘤细胞。病毒复制繁殖速度非常快,因此不需要太多时间,大量的癌细胞被杀灭,包括肿块中和已经转移出去的肿瘤细胞。因此肿块生长和转移,被很快地遏制而消退。


这种病毒,除了直接杀灭肿瘤细胞之外,还有一个重要的特点,能够刺激免疫系统,让免疫细胞在全身寻找并杀灭肿瘤细胞。


所有的溶瘤病毒,都有直接杀灭肿瘤细胞的能力,但是,病毒进入人体后,很快被人体内的免疫细胞识别。一种免疫细胞,我们通常叫着T细胞(T-Cell),就如警察,通过比对身份标识,能很快识别外来的病毒,并马上激活免疫系统,病毒还在感染肿瘤细胞内复制繁殖时,免疫细胞就能很快认出并杀灭抗癌病毒感染的肿瘤细胞。


免疫系统,在抗癌病毒在体内广泛传播之前,杀灭了病毒感染的细胞,也就同时消灭了抗癌病毒。没有了抗癌病毒,就无法进一步杀灭肿瘤细胞,导致抗癌治疗失败。这是抗癌病毒疗法的最大障碍。


令人可喜的是,有些公司宣布,他们发明了一些专利技术,攻克了抗癌病毒疗法的壁垒,能够让抗癌病毒躲避T细胞的追杀,这样能够让抗癌病毒在体内复制繁殖更多,传播更远,杀死更多肿瘤细胞。(具体原理,见下面的示意图)



抗癌病毒,除了单独使用之外,还可以和其他创新免疫疗法联合作用,比如Checkpoint Inhibitor免疫检查点抑制剂,能增强抗癌治疗效果。


使用免疫检查点抑制剂,能够揭开肿瘤细胞伪装成正常细胞躲避免疫攻击的面纱,能提高免疫系统对肿瘤的杀灭反应性。虽然检查点抑制剂显示出很大的希望,但新的临床数据表明,它们只在10%-20%的患者中表现出良好的抗癌效果,也许与患者在治疗前T细胞已浸入肿瘤组织中有关。


抗癌病毒有可能显著改善患者对免疫检查点抑制剂低反应性,因为肿瘤细胞被抗癌病毒裂解后,释放出很多癌特异性物质,这能诱导T细胞渗透到肿瘤中。一旦T细胞渗透到肿瘤组织中,免疫检查点抑制剂让肿瘤细胞更容易被识别并遭到免疫灭杀反应。


然而,大多数抗癌病毒在实现其目标方面面临着巨大的障碍:免疫检查点抑制剂增强了T细胞抗病毒的活性,加快了清除抗癌病毒的速度。


有公司报道,他们发明了一种叫着T隐形病毒(T-Stealth virus)的抗癌病毒,能够躲避抗病毒T细胞攻击,同时可以缓解T隐形病毒和免疫检查点抑制剂之间的对抗关系。这使得T隐形病毒可以和检查点抑制剂同时使用,这种协同能最大化临床效用。(具体原理见下面示意图)



在今年《Nature》杂志557期(doi: 10.1038/d41586-018-05104-1)发布消息,“抗癌病毒疗法有望成功,吸引10亿美元的投资”。尽管抗癌病毒免疫疗法还没有被证实是一种可靠的疗法,但是嗅觉灵敏的资本,已经直奔而去了,预示着这种疗法受到密切的关注。


今年4月在英国牛津,300多人参加了国际抗癌病毒大会,但是同样的会议,在2000年,只有60人参加。


2015年,美国食品药品管理局FDA批准了一种改良疱疹病毒疗法(Imlygic疗法),用于治疗几种类型的恶性黑色素瘤。这是人类第一个获得行政批准的抗癌病毒。因此,抗癌病毒市场,从此风风火火地活跃起来了。


愈来愈多动物实验证据表明,与另外一个呼声很高、能增强免疫反应的检查点抑制剂疗法相比,抗癌病毒显然效果更好。这两种免疫疗法交集在一起,确实给抗癌病毒领域添加了很多“刺激性调料”,因为Checkpoint抑制剂疗法,对于我们每一人来说,已经颠覆了很多看法。


抗癌病毒疗法的障碍,就是怎样让溶瘤病毒躲避免疫系统,就好比怎样给病毒一个强大的盔甲,同时让病毒更加安全,抗癌更有效,并且能够卓有成效地通过临床试验严酷考验。


目前只有一点点比较令人可喜、成功的临床试验结果,但是,在一些关键的临床试验中,即使是Imlygic,也没有显示出患者存活率显著提高。


不过,我们还是要坚持谨慎的乐观,在FDA批准Imlygic疗法期间,Checkpoint抑制剂抗癌疗法在黑色素瘤和肺癌等一些癌症治疗中,正显示出成功的希望,抑制剂对一部分人,能让肿瘤消退好多年。


在老鼠试验中,抗癌病毒和Checkpoint抑制剂联合使用可以提高有效治疗的可能性。在一个小样本临床试验中,21个患有进展期恶性黑色素瘤病人,Imlygic和一种Checkpoint抑制剂,派姆单抗Pembrolizumab,联合使用,62%的病人肿瘤显著缩小,33%病例肿瘤完全消除。


检查点抑制剂和其他疗法联合,有的临床试验获得了协同抗癌效果,有的失败了。同样结果也会发生在和抗癌病毒联合使用上。


检查点抑制剂靶向一种特定的蛋白质,然而,抗癌病毒能唤起一种广泛的免疫反应,并且采用很多不同的方式靶向肿瘤细胞,这给抗癌病毒提供了广阔的临床应用前景。



(本文转自基因治疗领域)

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